Лекарственное лечение рака почки

Определения

 

Метастазы рака почки - это вторичные опухолевые очаги в органах и мягких тканях, по своему строению соответствующие первичной опухоли в почке. Вторичные очаги свидетельствуют о распространении болезни. Распространение опухолевых клеток может быть через кровеносные сосуды и кровь, через лимфатические сосуды, а также внутри полостей тела (например, в брюшной или грудной полости). Процесс распространения называется метастазированием.      

 

Лечение метастатического рака почки – процесс, целью которого является лекарственное, хирургическое, радиологическое воздействие на опухолевые очаги и нормализация жизнедеятельности. Для лечения системной болезни необходимо воздействовать сразу на все компоненты опухоли. Такое лечение для метастатического рака почки существует. Оно включает, главным образом, лекарственную терапию. Два вида лекарственного лечения нашли применение: таргетная терапия и иммунотерапия.

Лекарственное лечение рака почки

Таргетная терапия

Иммунотерапия

Таргетная терапия получила свое название от английского слова – «target» - мишень. Основной принцип этого метода заключается в целевом направлении препарата против существующей мишени на клетке рака почки или на клетках сосуда. "Мишень" играет важную роль в развитие опухоли, поэтому ее блокирование приводит к остановке опухолевого роста. К мишеням относятся различные рецепторы, внутриклеточные белки и т.п.

 

Иммунотерапия стимулирует противоопухолевый иммунитет – систему защитных иммунных клеток, которые распознают опухоль и убивают ее. Если таргетная терапия представляет новый способ лекарственного лечения, то иммунотерапия используется давно. 

 

К редко применяемым при раке почки методам относятся лучевая и химиотерапия. В клинических исследованиях изучаются новые перспективные подходы,  поэтому участие в них представляется целесообразным. Хирургическое лечение и аблация могут использоваться при раке почки с единичными метастазами.  

 

Критерии эффективности терапии – комплекс международных правил, на основании которых исследователи и врачи делают вывод об эффективности лечения. В настоящее время используются критерии эффективности RECIST 1.1, согласно которым результат лечения можно определить понятиями «ответ на лечение» (улучшение), «стабилизация болезни» (болезнь без изменений), «прогрессирование» (ухудшение).

 

Основная цель лечения – замедлить рост новообразования и, по возможности, вызвать его уменьшение. У некоторых пациентов эффект заключается в достоверном уменьшении размера опухоли. Уменьшение опухолевых очагов на 30% и более называется клиническим  ответом на терапию. У многих пациентов происходит торможение роста опухоли без видимого увеличение или уменьшения. Такое состояние расценивается как стабилизации болезни. Стабилизация болезни так же, как и клинический ответ относится к положительному исходу лечения. Стабилизация на фоне лечения сунитинибом или интерлейкином-2 может продолжаться более двух лет.

 

Клинический ответ и стабилизацию объединяют понятием «контроль над болезнью». Например, согласно окончательным результатам крупного исследования, опубликованного в Журнале «Клиническая Онкология» (Journal of Clinical Oncology, Август 2009), контроль над болезнью удалось достичь у 87% (47% - клинический ответ, 40% - стабилизация болезни) больных, получавших лечение сунитинибом. Этот пример свидетельствует, о возможности достижения контроля над болезнью у большинства пациентов с метастатическим раком почки.

 

Если по критериям эффективности у пациента отмечен клинический ответ или стабилизация болезни, лечение продолжается тем же препаратом.

 

В некоторых случаях не удается достичь контроля над болезнью. Увеличение метастазов более чем на 20% от исходных размеров или появление новых очагов называется прогрессированием. В этих случаях необходимо рассматривать переход на другое лечение или участие в клинических исследованиях.

 

Решение об эффективности терапии принимает лечащий врач на основании результатов обследования после нескольких циклов/месяцев лечения. Обследование включает те же методы, которые были описаны в предыдущей главе.

Обследование до начала терапии

Лекарственное лечение

Обследование после 2 циклов/месяцев лечения

Ответ

Стабилизация

Прогрессирование

Схема оценки эффективности терапии

 

Клинический ответ на лечение - уменьшение опухолевых очагов на 30% и более (частичный ответ) или исчезновение всех очагов (полный ответ).

 

Прогрессирование болезни - увеличение опухолевых очагов на 20% и более или появление новых очагов.

 

Стабилизация болезни - отсутствие прогрессирования без значимого уменьшения опухолевых очагов.

Линии терапии – последовательное назначения препаратов. В лекарственной терапии метастатического рака почки существуют первая, вторая, третья и последующие линии терапии. Первая линия терапии предусматривает назначение препарата(ов) пациенту с метастатическим раком почки впервые. Другими словами, больной ранее не получал никакого лечения. Вторая линия терапии предусматривает назначение препарата(ов), если пациент уже получал ранее лекарственное лечение в первой линии и по результатам обследования было выявлено прогрессирование заболевания. Последующие линии терапии (третья и далее) назначаются при прогрессировании заболевания на каждой предыдущей линии.

 

Включение препарата в ту или иную линию происходит на основании результатов клинических исследований. Есть препараты, которые имеют больший эффект в первой линии, а есть – в последующих. Каждый препарат внутри своей линии также имеет разные показания. Таким образом, в настоящее время имеются значительные ресурсы терапии метастатического рака почки.

 

Персонализированная терапия – современный подход к лекарственному лечению, основанный на подборе индивидуальной терапии для каждого пациента согласно факторам, предсказывающим ее эффективность.

 

При раке почки определены такие факторы. Наиболее широко используется модель стратификации риска по критериям MSKCC. Факторы включают:  высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (в 1,5 раза > верхней границы нормы), высокий уровень кальция в крови (> 10 мг/дл  или 2,5 ммоль/л), снижение гемоглобина, время от момента установления диагноза до начала системной терапии менее года, плохое общее состояние. Пациенты, у которых отсутствуют вышеперечисленные факторы риска, относятся к группе благоприятного течения заболевания, пациенты с 1-2 факторами – к группе промежуточного течения, а с 3 и более факторами риска - к группе возможного неблагоприятного течения. В каждой из этих групп надлежит назначать препарат, который изучен и рекомендован для лечения пациентов с соответствующим прогнозом болезни, что положительно влияет на результат.

 

Гистологический тип почечно-клеточного рака относится к факторам, предсказывающим эффективность определенного вида терапии.  Как уже было отмечено, рак почки можно разделить на 2 группы: светлоклеточный и несветлоклеточный. Несветлоклеточный вариант объединяет папиллярный, хромофобный рак и рак из собирательных протоков.  Известно, что, например, иммунотерапия не является эффективной при несветлоклеточном раке почки, а назначение таргетной терапии (темсиролимус) оказывается удачным. 

 

Различные молекулярные маркеры изучаются в качестве факторов для выбора эффективного препарата. Поиск таких маркеров является оправданным. Как показывает опыт лечения других опухолей, эффективность терапии одним и тем же препаратом может быть разной у пациентов с наличием или отсутствием маркера. Больше всего данных было получено по рецептору HER2/neu и раку молочной железы. Маркер настолько влияет на прогноз, что с 2009 года был включен в систему стадирования этой опухоли. Для рака почки наиболее интересными представляются молекулы BAP1, PBRM1 и mTOR (мутации и гетерогенность),

 

Мишени терапии – это различные факторы, влияние на которые приводит к гибели опухолевых клеток. 

 

Одним из новых направлений лекарственного лечения в онкологии является терапия против мишени – таргетная терапия. Основываясь на изучении путей развития опухолевой клетки на молекулярном уровне, создаются препараты, целенаправленно останавливающие тот или иной патогенетический механизм, способствующий развитию раковой клетки и затем опухоли.

 

Чем больше становится известно о механизмах, тем больше появляется таргетных молекул. Сейчас проводится много исследований эффективности таргетных препаратов. Результатом многоцентровых исследований в Европе, США, России явилось внедрение в ежедневную практику онколога новых многообещающих лекарственных средств.

 

Для роста рака почки необходимо питание, которое осуществляется через образование кровеносных сосудов в опухоли. Это явление называется ангиогенез. Опухолевая клетка вырабатывает специальные ростовые сосудистые факторы, стимулирующие ангиогенез.

С появлением сосуда к опухоли через кровь доставляются питательные вещества, начинается метастазирование. Ингибиторы ангиогенеза связываются с сосудистыми факторами-мишенями, блокируют их, тем самым, останавливая рост сосудов. Опухоль не получает питания, не может метастазировать, погибает или не развивается.

 

Мишенями иммунотерапии являются клетки иммунной системы, которые отвечают за противоопухолевый иммунитет. Стимулированные иммунные клетки находят раковые клетки по отсутствию одних молекул на ее поверхности или же по повышенному уровню образования других. В этот момент между иммунными клетками происходит взаимодействие. Все функции в системе иммунитета разделены. Часть клеток распознают антигены на опухолевых клетках и передают сигнал Т-лимфоцитам. Лимфоциты разрушают опухолевые клетки. 

Современные виды иммунотерапии, а именно терапия ингибиторами контрольных точек, позволяют улучшить результаты лечения за счет блокирования тормозящих иммунную систему факторов. После применения этих препаратов иммунная система снова становится активной и распознает опухолевые клетки.

 

Мишени терапии рака почки для различных препаратов представлены на рисунке. Красным цветом выделены таргетные препараты, блокирующие мишени, ответственные за деление опухолевой клетки и рост сосудов. Синим цветом выделены препараты, стимулирующие иммунную систему

Лекарственные препараты для лечения метастатического рака почки, зарегистрированные в Российской Федерации

 

На основании данных клинических исследований 7 таргетных препаратов и 2 препарата иммунотерапии одобрены в Российской Федерации для применения у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком.

Таргетные препараты         Год регистрации в РФ

(МНН)         

 

сунитиниб                               2007 

сорафениб                              2007

бевацизумаб*                        2008

темсиролимус                        2010

эверолимус                             2010

пазопаниб                               2010

акситиниб                               2013 

ленватиниб**                        2016 

 

*зарегистрирован в комбинации с интерфероном

**зарегистрирован в комбинации с эверолимусом

                    

 

 

Препараты иммунотерапии         Год регистрации в РФ

(МНН)         

 

интерферон-альфа                           2000 

интерлейкин-2                                   2002

ниволумаб                                          2016

 

                    

 

 

Согласно международным рекомендациям (NCCN3.2018) и с позиций доказательной медицины (наивысший уровень доказательности), препараты рекомендуются в определенном порядке.

 

ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ТЕРАПИИ

 

Пациенты со светлоклеточным раком почки

 

Сунитиниб

​Пазопаниб

Бевацизумаб + интерферон-альфа

Ипилимумаб + Ниволумаб* (у пациентов с промежуточным или плохим прогнозом)

Темсиролимус (у пациентов с плохим прогнозом)

Пациенты со несветлоклеточным раком почки (другие гистологические типы)

 

Сунитиниб

Темсиролимус (у пациентов с плохим прогнозом)

 

ВТОРАЯ И ПОСЛЕДУЮЩИЕ ЛИНИИ ТЕРАПИИ

 

Пациенты с любым прогнозом и любым гистологическим типом

Кабозантиниб*

 

Ниволумаб

 

Акситиниб

Ленватиниб + эверолимус

Некоторые пациенты в России получают интерферон или ИЛ-2 в первой линии терапии.

У таких пациентов во второй линии могут назначаться препараты:

 

Акситиниб

 

Сорафениб

Сунитиниб

Пазопаниб

*не зарегистрированы в Российской Федерации для лечения рака почки

​​Внимание! Назначение рецептурных препаратов определяется лечащим врачом с согласия пациента.

 

 

 

Узнать больше о лекарственном лечении метастатического почечно-клеточного рака можно в Практическом руководстве для пациентов "У меня рак почки" Ассоциации по борьбе с раком почки, изд. 2010 года

Иммунотерапия рака почки

 

Основная цель иммунотерапии - стимуляция противоопухолевого иммунного ответа.

 

Интерферон и интерлейкин-2

 

Иммунотерапия интерфероном-альфа (ИФН) или интерлейкином-2 (ИЛ-2) широко применяется в качестве лечения метастатического почечно-клеточного рака в России. Тем не менее, в крупных сравнительных исследованиях эффективность иммунотерапии уступает эффективности таргетной терапии (за исключением сорафениба). Поэтому ИФН или ИЛ-2 рекомендованы в качестве лечения только некоторым пациентам. 

 

Так, препараты могут использоваться в лечении больных метастатическим светлоклеточным раком почки с хорошим прогнозом, небольшой опухолевой массой или изолированным поражением легких. Для группы неблагоприятного прогноза или несветлоклеточного рака почки ИФН и ИЛ-2, как правило, не являются эффективными. 

 

ИФН также нашел применение в комбинации с таргетным препаратом бевацизумабом. Эта комбинация является одобренной для использования у пациентов со светлоклеточным метастатическим раком почки в первой линии терапии. ИФН в комбинации с бевацизумабом используется в дозе 9 млн. МЕ, однако, последующее исследование свидетельствует о возможности снижении дозы ИФН до 3 млн. МЕ. В монорежиме минимальная терапевтическая доза ИФН не должна быть ниже 5 млн. МЕ.

 

В крупных исследованиях хорошо изучены различные способы введения и дозировки ИЛ-2 у пациентов с метастатическим раком почки. Авторы отмечают, что ИЛ-2 способен вызывать долгие, многолетние ремиссии у некоторых пациентов. В США ИЛ-2 применяется в высоких дозах; в России и европейских странах - в средних и низких. 

 

Новые направления иммунотерапии

 

Почему иммунотерапия оказывается неэффективной у отдельных пациентов с почечно-клеточным раком? Есть несколько причин. Первая причина - опухолевая клетка "ускользает" от иммунного ответа. Все клетки на своей поверхности имеют определенные антигены, которые распознаются иммунной системой. В процессе бесконечных делений опухолевая клетка теряет определенные антигены и становится невидимой для иммунной системы. Вторая причина - активация супрессорного звена иммунной системы, отвечающего за снижение противоопухолевого иммунного ответа. Все звенья иммунной системы человека находятся в балансе. Когда стимулируется противоопухолевый ответ, возрастает количество не только активных лимфоцитов, которые убивают опухолевые клетки, но и количество лимфоцитов-супрессоров, контролирующих баланс иммунной системы.

 

На основании знаний о причинах неэффективности стандартной иммунотерапии ученые разработали несколько новых методов лечения. Вакцинотерапия - один из методов иммунотерапии. Задачей вакцин в онкологии является обучение иммунной системы распознавать "невидимые" опухолевые клетки. В настоящее время несколько вакцин для лечения метастатического рака почки находится на последней стадии клинических испытаний. В этих исследованиях вакцины изучаются в комбинации с таргетным препаратом сунитинибом.

 

Другой метод иммунотерапии, который активно изучается, представлен моноклональными антителами, блокирующими лимфоциты-супрессоры или определенные рецепторы-супрессоры. Основная цель метода - разблокировать иммунную систему, тем самым, дать возможность противоопухолевому иммунному ответу реализоваться. Несколько моноклональных антител (анти-PD1, анти-CTLA-4, анти-PDL1) изучаются в клинических исследованиях.

 

Моноклональное антитело ниволумаб было зарегистрировано в США в 2015 году в качестве последовательной терапии метастатического почечно-клеточного рака на основании клинического исследования 3 фазы. Ниволумаб блокирует рецептор PD-1, в результате чего иммунная система становится активной. В России препарат не зарегистрирован. В некоторых центрах пациенты (по показаниям) могут получить ниволумаб на основании специальной программы доступа. Другие ингибиторы контрольных точек изучаются в исследованиях.

 

 

Вопросы пациентов

 

Какой метод лечения лучше?

 

Каждый вид лечения имеет свои показания и противопоказания. Совместное решение принимается врачом и пациентом.

 

Можно ли удалить все метастазы хирургическим путем?

 

Если при обследовании у пациента выявлены первичная опухоль в почке и единственный метастаз, то может быть выполнена паллиативная нефрэктомия  и удаление метастатического очага (см. раздел «Хирургическое лечение»). Циторедуктивные операции с удалением нескольких очагов направлены на уменьшение опухолевой массы с целью повышения эффективности дальнейшего лекарственного лечения. Однако в большинстве случаев при множественных метастазах правильным решением считается выбор лекарственной терапии, т.к. болезнь носит системный характер.

 

Что будет, если я откажусь от лечения?

 

Как многие серьезные болезни, метастатический рак почки требует постоянного лечения до наступления стойкого эффекта. В отсутствии терапии болезнь будет развиваться с нарушением функций органов и систем.

 

Как долго проводится лечение?

 

Лечение проводится циклами или постоянно с последующей оценкой эффекта. Если опухоль уменьшилась или наступила стабилизация, проводится еще несколько циклов/месяцев терапии с дальнейшей оценкой эффективности. И так –  до достижения стойкой стабилизации или наступления полного эффекта (обычно 6-12 циклов). В случае прогрессирования или выраженной токсичности лечение прекращается и обсуждается другой вариант помощи. 

 

Какой алгоритм обследования должен быть во время терапии?

 

Методы обследования включают:

 

Общий осмотр врача
Общий анализ крови
Биохимический анализ крови с определением уровня кальция, ЛДГ, некоторых гормонов щитовидной железы (при лечении таргетными препаратами), глюкозы, триглицеридов и липидов

ЭКГ

 

Компьютерная томография органов брюшной полости, забрюшинного пространства
Компьютерная томография органов грудной клетки

 

или (в случае отсутствия КТ)

 

УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства 
Рентгенография грудной клетки

 

При жалобах на боли в костях дополнительно проводится сканирование скелета с возможной последующей рентгенографией костей, в которых накапливается радиофармпрепарат. При неврологической симптоматике и головных болях показано МРТ головного мозга с контрастированием.

 

Можно ли комбинировать различные таргетные препараты?

 

Комбинации таргетных препаратов изучаются. Только после завершения исследований, в случае получения положительных результатов, можно использовать комбинации.

 

Я получаю ИЛ-2. При обследовании у меня выявлена стабилизация болезни. Надо мне переходить на лечение таргетными препаратами?

 

Нет. Переход на другое лечение осуществляется только при прогрессировании болезни. 

 

Мне проводилось лечение пазопанибом. При обследовании выявлена стабилизация болезни. Однако в диспансере больше этого препарата нет, и мне предложили лечение другим таргетным препаратом. 

 

Как уже отмечалось, переход на другое лечение осуществляется только при прогрессировании болезни. Диспансер, проводивший ваше лечение, должен закупить тот же самый препарат для дальнейшей терапии.

 

Какое лечение рекомендуется при метастазах рака почки в кости?

 

Рекомендуемое лечение при неосложненных метастазах в кости включает бисфосфонаты и лучевую терапию при болевом синдроме. В некоторых случаях проводится хирургическое лечение с целью фиксации и профилактики переломов. Рекомендуется ношение корсета с жесткими ребрами при метастазах в позвонки. В случае осложнений (переломы, выраженный болевой синдром и др.) к стандартному лечению добавляется симптоматическая терапия, в ряде случаев проводится хирургическое лечение. К новым методам лекарственной терапии метастазов в кости относится моноклональное антитело деносумаб.

 

Какое лекарственное лечение рекомендуется при метастазах рака почки и болезни фон Гиппеля-Линдау?

 

В настоящее время нет четкого алгоритма лекарственного лечения при метастатическом раке почки и болезни фон Гиппеля-Линдау. Известно, что иммунотерапия не имеет большого эффекта в этой группе пациентов. Предварительные результаты клинического исследования эффективности сунитиниба свидетельствуют о возможной целесообразности его назначения.     

Ключевые слова: СУТЕНТ, рак почки метастазы, Нексавар, Инлита, эверолимус, сунитиниб, метастазирование, продолжительность жизни, прогноз, Вотриент, пазопаниб, метастазы в легкие, ИММУНОТЕРАПИЯ, народная медицина, иммуномодуляторы, афинитор, почечно-клеточная карцинома, авастин, торизел, темсиролимус, эффективность, лекарства от рака почки, Ронколейкин, Реаферон, отделение биотерапии, Демидов, онкоцентр на Каширке, ОПТИВО, ЙЕРВОЙ  ниволумаб ипилимумаб