Рак почки: новости науки и практики

Последняя новость

Рак почки: важные события на конгрессе ESMO 2017

 

В начале сентября 2017 года в Мадриде состоялся ежегодный конгресс Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). В работе конгресса приняли участие более 24 тыс. делегатов из 124 стран мира. Было проведено свыше двухсот сессий с демонстрацией результатов новейших научных исследований.

 

На конгрессе были представлены результаты нескольких ожидаемых исследований, касающихся терапии почечно-клеточного рака.

 

1. Исследование Checkmate 214:


Комбинация двух иммунных препаратов - ниволумаба и ипилимумаба - оказалась лучше по частоте объективных ответов (42% против 27%), выживаемости без прогрессирования (11,6 мес. против 8,4 мес.) и общей выживаемости (не достигнута против 26 мес.) по сравнению с сунитинибом у пациентов с метастатическим раком почки и промежуточным/неблагоприятным прогнозом, которые ранее не получали лекарственную терапию.

В группе благоприятного прогноза сунитиниб оказался лучше: частота ответов составила 52% для сунитиниба и 29% для комбинации, выживаемость без прогрессирования - 25,1 мес. и 15,3 мес.

У пациентов с экспрессией PD-L1 результаты были лучше для комбинации. У пациентов без экспрессии PD-L1 различий с сунитинибом по выживаемости без прогрессирования не было.

Таким образом, комбинация ниволумаба и ипилимумаба может стать стандартом терапии больных метастатическим почечно-клеточным раком, не получавших ранее лекарственную терапию, находящихся в группе промежуточного/неблагоприятного прогноза и имеющих экспрессию PD-L1. Для остальных больных стандартом первой линии терапии по-прежнему остается сунитиниб.

 

2. Исследование SURTIME:


В исследовании был поставлен вопрос о последовательности назначения сунитиниба и паллиативной нефрэктомии у пациентов с метастатическим раком почки.
Что лучше - сунитиниб затем нефрэктомия затем снова сунитиниб или сразу нефрэктомия и затем сунитиниб?
Набрать нужное количество пациентов не удалось, поэтому был переигран дизайн и сравнивались результаты между группами 50 человек (нефрэктомия-сунитиниб) и 49 человек (сунитиниб-нефрэктомия-сунитиниб).
Главным критерием была частота прогрессирования на 28 неделе. Отличий между группами выявлено не было. Однако частота хирургических осложнений снижалась при назначении сунитиниба до операции (с 43,5% до 27,5%), а главное - общая выживаемость оказалась существенно лучше в этой группе больных - 32,4 мес. по сравнению с 15,1 мес. в группе нефрэктомия-сунитиниб (HR=0,57).

Результаты исследования позволяют предположить, что назначение сунитиниба до паллиативной нефрэктомии с последующим продолжением после операции может улучшать продолжительность жизни пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком.

 

3. Исследование SWITCH-II:


Последовательность сорафениб-пазопаниб не оказалась равнозначной по эффективности последовательности пазопаниб-сорафениб у пациентов с метастатическим раком почки.  Главным критерием в исследовании была суммарная выживаемость без прогрессирования (на двух линиях). Медиана составила 8,6 мес. для сорафениба-пазопаниба и 12,9 мес. для пазопаниба-сорафениба.

Следовательно, снова сорафениб не попадает в первую линию терапии и не может назначаться у большинства пациентов.

 

4. Исследование 1b/2 фазы:


Еще одна комбинация таргетного препарата - ленватиниба и ингибитора контрольных точек - пембролизумаба продемонстрировала великолепную частоту объективных ответов у больных метастатическим раком почки, которые ранее получали или не получали лекарственное лечение. Частота объективных ответов составила 63,3%! Медиана выживаемости без прогрессирования достигнута не была, и пациенты продолжают получать терапию.

В крупном исследовании 3 фазы, которое проводится в настоящее время, сравнивается эффективность ленватиниба+пембролизумаб с ленватинибом+эверолимус и со стандартной терапией сунитинибом у больных метастатическим светлоклеточным раком почки, ранее не получавших лекарственное лечение.

 

Комбинация авелумаба и акситиниба может оказаться перспективной у больных метастатическим раком почки

 

Как и в терапии других опухолей, ингибиторы контрольных точек, стимулирующие противопухолевый иммунный ответ, активно изучаются в лечении метастатического почечно-клеточного рака (ПКР). На конгрессе ASCO 2017 в качестве устных докладов были представлены результаты исследования 1b фазы (JAVELIN Renal 100), в котором изучалась комбинация авелумаба, полностью человеческого моноклонального антитела, блокирующего PD-L1, и ингибитора тирозинкиназ акситиниба в первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР.

 

55 пациентов, ранее не получавших терапию по поводу метастатического рака, получили авелумаб в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели и акситиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки до прогрессирования или непереносимой токсичности. Главными критериями были безопасность и частота объективных ответов на терапию.

 

Наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (56,4%), повышение артериального давления (47,3%), нарушения голоса (45,5%), утомляемость (45,5%). Частота серьезной токсичности составила около 58%. Частота всех нежелательных явлений, связанных с растормаживанием иммунной системы, составила 30,9%, из них серьезные – 5,5%.

 

Частота объективных ответов (сокращение размеров опухоли) была беспрецедентной – 58,2%. Более того, у 5,5% больных был отмечен полный ответ, то есть метастазы перестали определяться. У 45 из 55 больных отмечалось сокращение опухолевой массы в той или иной степени. У 34 больных сокращение было ≥30%. Только у 18,2% пациентов отмечалось прогрессирование. Частота ответов при наличии мишени к авелумабу PD-L1 ≥1% составила 65,9% (отношение шансов 3,38), при PD-L1≥5% – 67,9% (отношение шансов 2,11).

 

Авторы сделали вывод, что показатели частоты ответов в 58% являются более чем удовлетворительными. Ответ может быть выше у пациентов с экспрессией PD-L1. Токсичность комбинации является управляемой. Изучение подхода продолжается в исследовании 3 фазы, в котором комбинация авелумаба и акситиниба сравнивается со стандартной терапией сунитинибом у больных метастатическим ПКР, не получавших ранее лечение.

 

Источник: Choueiri et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a phase Ib trial. ASCO 2017

 

Сунитиниб снижает риск прогрессирования болезни после операции. Новые результаты.

 

До настоящего времени стандартной адъювантной терапии пациентов с ПКР и высоким риском возобновления болезни после операции не существует. На ESMO 2016 были представлены результаты исследования S-TRAC [1], в котором авторы продемонстрировали достоверные преимущества сунитиниба по безрецидивной выживаемости в группе пациентов с высоким риском согласно модифицированным критериям UISS. Препарат проходит процесс регистрации по данному показанию в мире и России.

 

В исследовании, представленном на конгрессе ASCO 2017 [2], профессор Escudier с соавторами предприняли попытку предугадать риск развития рецидива в группах сунитиниба и в группе плацебо, используя ранее разработанную панель из 16 генов. Данная модель включает гены, ассоциированные с лучшим исходом (например, CX3CL1, NOS3), и гены, ассоциированные с худшим исходом (например, EIF4EBP1). Анализ проводился в когорте пациентов со стадией III.

 

Разработанная генетическая панель обладала предиктивной значимостью в обеих группах. Относительный риск (HR) прогрессирования в группе плацебо составил 4,24 (P<0,001) для времени до прогрессирования и 3,75 (P<0,001) – для безрецидивной выживаемости. В группе сунитиниба различия также были достоверными – 2,53 (P=0,008) и 2,31 (P=0,014) соответственно. К сожалению, различий между плацебо и сунитинибом получено не было (P=0,192 и P=0,219). Возможно, это было связано с небольшим числом пациентов с прогрессированием в группе сунитиниба и требуется дальнейшее изучение.

 

Таким образом, уже во втором крупном исследовании модель из 16 генов помогла выявить пациентов, у которых риск будущего прогрессирования выше. Использование генетической панели для предугадывания рецидива после операции, несомненно, является новым и интересным подходом. Способность этой модели определить потенциальных бенифициаров адъювантной терапии представляется пока невысокой.

 

Источники: [1] Ravaud et al. Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy. N Engl J Med 2016; 375: 2246-2254. [2] Escudier et al. Phase III trial of adjuvant sunitinib in patients with high-risk renal cell carcinoma (RCC): Validation of the 16-gene Recurrence Score in stage III patients. ASCO 2017.

 

Гирентуксимаб не снижает риск возобновления болезни после операции

 

Гирентуксимаб (Girentuximab) – химерное моноклонально антитело, связывающиеся с карбоангидразой IX (CA IX), которая имеется на клетках рака почки. Задачей рандомизированного исследования 3 фазы ARISER, проводившегося в 15 странах и 142 академических центрах, было оценить эффективность и безопасность гирентуксимаба у пациентов с почечно-клеточным раком и высоким риском прогрессирования болезни после нефрэктомии. Главными критериями эффективности были выбраны безрецидивная выживаемость и продолжительность жизни.

 

864 пациента со светлоклеточным почечно-клеточным раком и стадиями pT3/pT4Nx/N0M0 или pTлюбаяN+M0 или pT1b/pT2Nx/N0M0 со степенью злокачественности 3 и выше после резекции почки или радикальной нефрэктомии были распределены в группу гирентуксимаба (433 пациента) или в группу плацебо (431 пациент).

 

Гирентуксимаб не снижал риск прогрессирования по сравнению с плацебо. Безрецидивная выживаемость между группами не отличалась (HR=0,97). Медиана не была достигнута в группе плацебо, а в группе антитела составила 71,4 месяца. 51,6% и 53,9% больных в группах плацебо и гирентуксимаба оставались без признаков прогрессирования болезни на протяжении 5 лет. Различий в продолжительности жизни также не оказалось. Медиана не была достигнута в обеих группах (HR=0,99). 5-летняя общая выживаемость составила 78,7% и 77,9% для плацебо и гирентуксимаба соответственно. Интересным представляется отсутствие различий в токсичности между группами: частота всех нежелательных явлений была 21,6% в обеих группах, а частота серьезных явлений – 8,4%.

 

К сожалению, это еще одно неудачное исследование эффективности адъювантной терапии у больных раком почки с высоким риском прогрессирования после операции.

 

Источник: Karim Chamie et al. Adjuvant weekly girentuximab following nephrectomy for high-risk renal cell carcinoma. JAMA Oncol. 2017;3(7): 913-920.

 

Пазопаниб не снижает риск возобновления болезни после операции

 

Долгожданным событием и еще одной надеждой адъювантной терапии рака почки высокого риска было исследование PROTECT, результаты которого доложил профессор Motzer на конгрессе Американского общества клинической онкологии. 1538 пациентов со стадиями pT2 (высокая степень злокачественности), pT3 или выше после радикальной операции были распределены в группу пазопаниба или плацебо. Лечение проводилось в течение 52 недель.

 

Главным критерием в исследовании была безрецидивная выживаемость между группой пазопаниба и плацебо, то есть оценивалось как долго пациент остается без болезни после операции. К сожалению, различия оказались недостоверными (HR=0,862; P=0,165). 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 67% в группе пазопаниба и 64% в группе плацебо. Пазопаниб даже в сниженной дозе оказался плохо переносимым препаратом в адъювантном режиме. 60% больных имели токсичность 3/4 степени, и в 52% случаев лечение пазопанибом прекращалось.

 

Таким образом, авторы сделали вывод, что пазопаниб не снижает риск прогрессирования болезни у пациентов с раком почки после хирургического лечения. В адъювантном режиме переносимость препарата была неудовлетворительной.

 

Источник: Motzer et al. Randomized phase III trial of adjuvant pazopanib versus placebo after nephrectomy in patients with locally advanced renal cell carcinoma (RCC) (PROTECT). ASCO 2017

 

Кто сможет использовать Ниволумаб в России?

 

Моноклональное антитело ниволумаб, которое блокирует рецептор PD-1 с целью активации иммунной системы на борьбу с опухолевыми клетками, был одобрен для применения в России в конце 2016 года. По данным исследования Checkmate 025 препарат не влияет на период контроля над болезнью (выживаемость без прогрессирования), но увеличивает продолжительность жизни пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком по сравнению со стандартной терапией эверолимусом [1]. Ниволумаб зарегистрирован для лечения тех больных, которые ранее получали терапию таргетными препаратами и имели прогрессирование на ней. Убедительные доказательства эффективности ниволумаба у пациентов с прогрессированием на терапии цитокинами (интерферон, ИЛ-2) отсутствуют, так как крупных исследований в этой группе больных не проводилось.

 

Согласно сведениям с первых аукционов, которые проходили в мае-июне 2017 года в нескольких российских регионах [2], стоимость 1 месяца терапии ниволумабом в пересчете на полную дозу (из расчета веса пациента 70 кг и режима введения препарата 3 мг/кг 2 раза в месяц) составляет более 700.000 рублей. Терапия проводится до прогрессирования болезни, то есть пациенты должны получать ниволумаб ежемесячно до тех пор, пока болезнь остается под контролем.

 

Учитывая такую стоимость, доступность препарата в России у многих онкологов вызывает сомнение.

 

Источник: [1] Motzer et al. NEJM 2015, [2] сайт zakupki.gov.ru 2017

 

Атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом может активировать специфический иммунный ответ

 

Часто на конференциях и экспертных советах обсуждается вопрос  активируют ли ингибиторы контрольных точек (чек-поинт) молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC), без которых специфический иммунный ответ не возможен.  Данные молекулы способствуют представлению опухолевого антигена, который распознают иммунные клетки на клетках опухоли.

 

Ответ на этот вопрос изучался в новом трансляционном исследовании. В исследование были включены 10 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, которые ранее не получали лекарственное лечение. В исследовании больным была назначена комбинация атезолизумаба (анти-PD-L1 антитело) и бевацизумаба (анти-VEGF антитело). Иммуногистохимический анализ PD-L1, MHC-I и цитотоксических лимфоцитов (CD8) проводился до лечения и в процессе терапии (выполнялись биопсии).

 

Терапия приводила к достоверному повышению уровня внутриопухолевых MHC-I, Т-хелперов и CD8-лимфоцитов, а также хемокинов. Следовательно, авторы предполагают, что терапия анти-PD-L1 и анти-VEGF моноклональными антителами сопровождается активацией антиген-специфического Т-клеточного иммунного ответа.

 

Что касается эффективности терапии, частичный ответ был зафиксирован у 4 из 10 пациентов (40%). Только у 1 пациента было отмечено прогрессирование спустя 18 месяцев стабилизации болезни.

 

Источник: Wallin et al. Nat Commun. 2016 Aug 30;7:12624.

 

Комбинация ленватиниба и эверолимуса зарегистрирована в России

 

18 мая 2016 года Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) по результатам клинического исследования 2 фазы одобрило комбинацию ленватиниба и эверолимуса для применения у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), которые прогрессировали на предшествующей таргетной терапии, направленной против семейства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

 

Одобрение FDA после исследования 2 фазы уже свидетельствует о чем-то неординарном. Действительно, впервые у больных с устойчивым к таргетной терапии мПКР была достигнута выживаемость без прогрессирования более года, медиана общей выживаемости превысила 2 года, а частота объективных ответов составила 43%. Впервые для рака почки была зарегистрирована комбинация двух таргетных препаратов, оказавшаяся более эффективной, чем каждый препарат в отдельности. И, главное, впервые использование двух препаратов привело к блокированию ключевых, известных на данный момент механизмов резистентности рака почки к ингибиторам VEGF/VEGFR, которые включают активацию альтернативных путей, недостаточное ингибирование рецептора VEGF и активацию внутриклеточных киназ.

 

Ленватиниб является избирательным ингибитором VEGFR1-3. Следовательно, при развитии устойчивости к препаратам предшествующей терапии, связанной с недостаточным ингибированием VEGFR1-3 на клетках опухоли или на клетках сосудов, целесообразно использовать более селективный ингибитор, подавляющий активность рецепторов.

 

Применение эффективной комбинации ленватиниба и эверолимуса в практике приведет к расширению арсенала онколога в борьбе с мПКР, позволит планировать еще одну линию терапии при прогрессировании на стандартных препаратах, блокирующих путь VEGF/VEGFR, и отразится на показателях продолжительности жизни пациентов.

 

В России комбинация ленватиниба и эверолимуса зарегистрирована в конце сентября 2016 года.

 

Генетические различия у белых пациентов и афроамериканцев со светлоклеточным раком почки

 

В отличие других опухолей, например, рака легкого, генетических различий в почечно-клеточном раке (ПКР) у пациентов различных рас до настоящего времени выявлено не было. Результаты последнего исследования, проведенного в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл, изменили это представление.

 

В исследовании изучались опухоли светлоклеточного ПКР белых пациентов и пациентов афроамериканского происхождения, полученные из архива Cancer Genome Atlas. Анализ соматических мутаций и экспрессии РНК в опухолях был проведен у 438 пациентов. 

 

В исследовании было выявлено, что у афроамериканцев частота мутации VHL была достоверно ниже по сравнению с белыми - 17% и 50% соответственно (P=0,04). Мутация VHL лежит в основе развития рака почки, а также в основе появления сосудов, питающих опухоль. Также мутация VHL  приводит к образованию гипоксииндуцибильного фактора (HIF), синтезу VEGF и появлению рецепторов VEGFR на клетках ПКР. У афроамериканцев наблюдалась деактивация патогенетического пути VEGF/VEGFR и снижение концентрации HIF. При этом опухоль в этой группе имела молекулярное строение по типу ccB (79% по сравнению с 45% у белых (P=0,005). Тип ccB связан с худшим течением заболевания. Мутации в гене PBRM1 реже встречались у афроамериканцев (17% против 31%), но частота мутаций в гене BAP1 была выше (17% против 9%).

 

Таким образом, впервые было показано, что существуют генетические различия ПКР между афроамериканцами и представителями европеоидной расы. Кроме того, можно предположить, что развитие болезни у афроамериканцев является VHL-независимым. Влияет ли это на эффективность таргетной терапии, направленной против VEGF/VEGFR, предстоит выяснить.

 

Источник: Krishnan B et al. JAMA Oncol. 2016 Mar 24.

 

В Санкт-Петербурге состоялся Открытый экспертый совет по раку почки

 

В экспертном совете RUSSCO «Спорные вопросы терапии больных метастатическим почечно-клеточным раком», который состоялся в Санкт-Петербурге 4 марта, приняли участие 54 онколога, занимающихся лечением метастатического рака почки в Москве, Петербурге, Красноярске, Тюмени, Пскове и других городах.

Ведущие эксперты представляли противоположные мнения по различным вопросам. Затем участники обсуждали тему и приводились примеры клинических случаев. После каждого раздела состоялось электронное голосование.

 

Видео сообщений на экспертом совете представлено на сайте RosOncoWeb

 

В России зарегистрирован новый режим приема сунитиниба "2/1"

 

Сунитиниб является стандартом лечения метастатического рака почки на протяжении 10 лет. Препарат назначается в первой линии терапии, когда пациент не получал ранее лекарственное лечение по поводу метастатической болезни. Также у некоторых пациентов сунитиниб назначается при прогрессировании на предшествующей иммунотерапии.

 

Согласно окончательным результатам самого крупного исследования расширенного доступа (Gore et al. British Journal of Cancer 2015), в котором эффективность сунитиниба изучалась в реальной жизни у 4.577 пациентов в первой и последующих линиях, медиана продолжительности жизни в группе благоприятного прогноза составила 45,4 мес. По данным Восточноевропейского исследования расширенного доступа (Vrdoljak et al. Pathol Oncol Res. 2015), в котором принимала участие и Россия, медиана продолжительности жизни у пациентов, получавших сунитиниб только в первой линии терапии, составила 60,8 мес. Результаты этих проспективных исследований является лучшими с позиции влияния на общую выживаемость на данный момент.

 

Тем не менее, как многие препараты таргетной терапии, терапия сунитинибом может сопровождаться развитием нежелательных явлений.  Так, в Восточноевропейском исследовании 11,5% больных прекратили получать сунитиниб из-за развития побочных эффектов, в 39,6% случаев понадобилось снизить дозу препарата. Эти цифры согласуются с результатами большого исследования расширенного доступа, в котором 16% больных имели нежелательные явления с последующей отменой препарата. У 34% пациентов доза была снижена с 50 мг до 37,5 мг, а у 15% - до 25 мг.

 

Стандартный режим использования сунитиниба, так называемый режим "4/2", основан на ежедневном приеме препарата в дозе 50 мг в течение 4 недель с последующим перерывом 2 недели.

 

Южнокорейские ученые предложили другой режим приема сунитиниба у пациентов с неудовлетворительной переносимостью - режим "2/1". Режим включает назначение сунитиниба в дозе 50 мг ежедневно в течение 2 недель с перерывом в 1 неделю. Общая средняя доза сунитиниба при этом является равной дозе препарата при использовании режима "4/2".

 

Эффективность и токсичность нового режима "2/1" была изучена в рандомизированном исследовании RESTORE (Lee J et al, ASCO GU 2015) у 76 пациентов. Оказалось, что по эффективности режим "2/1" не уступает режиму "4/2", но при этом частота нежелательных явлений снижается.  В другом исследовании RAINBOW (Bracarda, Annals of Oncology 2015), ретроспективно включившем 249 пациентов, также было показано, что при переходе на режим "2/1" в случае развития токсичности на режиме "4/2", частота серьезных нежелательных явлений снижается с 45,7% до 8,2%, при этом медиана продолжительности терапии сунитинибом увеличивается до 28,2 мес.

 

На основании результатов этих исследований был сделан вывод, что режим сунитиниба "2/1" может быть использован у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, которые получали стандартный режим "4/2" и имели выраженные побочные эффекты. Другими словами, если на терапии сунитинибом в режиме "4/2" развиваются серьезные нежелательные явление, пациент может быть переведен на режим "2/1".

 

Развитие артериальной гипертензии не приводит к отмене акситиниба

 

Акситиниб относится к классу низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы с высокой ингибирующей способностью по сравнению с препаратами первого поколения. В рандомизированном исследовании 3 фазы AXIS акситиниб показал достоверные преимущества по эффективности по сравнению с сорафенибом у пациентов, которые ранее получали таргетные препараты или иммунотерапию. На основании этих результатов акситиниб был зарегистрирован в России и мире.

 

В исследованиях с акситинибом впервые для рака почки был найден клинически занчимый маркер эффективности терапии - повышение артериального давления (АД). Если повышение АД происходит на фоне терапии акситинибом, то результаты продолжительности жизни больных могут быть лучше. В связи с этим в случае, если у пациента на акситинибе в дозе 5 мг 2 раза в стуки АД остается нормальным и нет других нежелательных явлений, доза препарата увеличивается. 

 

С другой стороны, артериальная гипертензия часто возникает на акситинибе и рассматривается как побочный эффект. До последнего времени было не совсем понятно, может ли повышение АД приводить к отмене акситиниба у пациентов?

 

В рамках исследования AXIS был проведен анализ влияния артериальной гипертензии на частоту отмены препарата. Действительно, частота артериальной гипертензии на акситинибе оказалась выше, чем на сорафенибе и составила 40,4% по сравнению с 29%. Однако частота серьезной артериальной гипертензии 3 степени токсичности была сопоставима в группах - 15,3% и 10,7%, при этом 4 степень была отмечена только у 1 пациента в каждой группе.

 

Развитие артериальной гипертензии не приводило к отмене препарата - отмена произошла у 1 пациента. Также снижение дозы потребовалось только у 4,5% больных, перерыв в лечении - у 12,8%. Осложнения, вызванные развитием артериальной гипертензии, встречались в <1% случаев. Эти данные не отличаются от известных в эпоху таргетной терапии.

 

Авторы сделали вывод, повышение артериального давления часто встречается у больных, получающих акситиниб, что очевидно, учитывая механизм действия препарата. Тем не менее, серьезная токсичность наблюдается редко, а появление гипертензии не приводит к отмене акситиниба.

 

Источник: B. Rini et al, Targeted Oncology 2015

 

FDA одобрило ниволумаб для лечения метастатического почечно-клеточного рака

 

23 ноября 2015 г. Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) был одобрен препарат ниволумаб для лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком с прогрессированием заболевания во время или после терапии таргетными препаратами. Ранее FDA одобрило применение ниволумаба для лечения больных неоперабельной меланомой и метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

 

Ниволумаб (Nivolumab), также известный как Опдиво (Opdivo) – препарат компании Bristol-Myers Squibb, представляет собой моноклональное антитело, действующее против рецептора PD-1 (белка программируемой смерти клеток – programmed cell death-1) на поверхности лимфоцитов. Блокируя рецептор PD-1, ниволумаб приводит к активации лимфоцитов, которые находят опухолевые клетки и поражают их.

 

Одобрение нового показания ниволумаба основано на результатах рандомизированного двойного слепого исследования 3 фазы CheckMate 025, в котором принял участие 821 пациент с метастатическим раком почки с прогрессированием заболевания после терапии 1-2 антиангиогенными препаратами. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб (3 мг/кг в/в 1 час каждые 2 недели), а вторая – эверолимус в дозе 10 мг внутрь ежедневно.

 

Основным критерием эффективности была оценка общей выживаемости (ОВ). Помимо этого проводили оценку объективного ответа и безопасности применения препарата.

 

Результаты данного исследования были впервые представлены в сентябре 2015 г. на Европейском онкологическом конгрессе (ECC) и опубликованы в ноябре в New England Journal of Medicine (Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015).

 

По результатам данного исследования медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших ниволумаб, была впечатляющей и составила 25 мес. Частота объективного ответа была также удовлетворительной - 21,5%.  В случае развития ответа на лечение, медиана продолжительности ответа составила 23  мес. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 4,6 мес.

 

При оценке профиля безопасности ниволумаба оказалось, что нежелательные явления 3-4 степени были зарегистрированы у 19% пациентов, получавших ниволумаб. Из всех нежелательных явлений 3-4 степени у больных из группы ниволумаба чаще всего была усталость (2%). Среди других нежелательных явлений у больных, получавших ниволумаб, были отмечены кашель, тошнота, сыпь, одышка, диарея, запор, снижение аппетита, боли в спине и суставах. Так как действие препарата связано с иммунной системы организма, возможно возникновение серьезных «иммуноопосредованных побочных эффектов».

 

Таким образом, на сегодняшний день ниволумаб является первым ингибитором блокаторов иммунного ответа, доказавшим свое преимущество во второй и третьей линиях терапии метастатического почечно-клеточного рака. В России препарат проходит регистрацию.

 

Источник: вебсайт FDA, 23.10.2015

 

Кабозантиниб является эффективным препаратом для лечения метастатического почечно-клеточного рака

 

На Президентской сессии Европейского онкологического конгресса были представлены результаты регистрационного исследования 3 фазы METEOR, в котором сравнивалась эффективность нового ингибитора кабозантиниба, блокирующего MET/VEGFR/AXL, и ингибитора mTOR эверолимуса у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), которые ранее прогрессировали на одной или нескольких линиях предшествующей терапии ингибиторами VEGFR.

 

658 пациентов со светлоклеточным мПКР в удовлетворительном состоянии были стратифицированы по факторам MSKCC и рандомизированы в соотношении 1:1 в группы:

 

  • кабозантиниба 60 мг перорально 1 раз в сутки,

  • эверолимуса 10 мг перорально 1 раз в сутки.

 

Главным критерием была выживаемость без прогрессирования (ВБП) - насколько препарат может контролировать болезнь. Вторичные конечные точки включали частоту объективных ответов, общую выживаемость (ОВ) и частоту нежелательных явлений.

 

71% и 29% больных ранее получили 1 или 2 линии терапии соответственно. 46%, 41% и 13% были в группах благоприятного, промежуточного и плохого прогноза согласно критериям MSKCC.

 

Медиана ВБП составила 7,4 мес. в группе кабозантиниба. Частота ответов на лечение кабозантинибом была 21%. На момент промежуточного анализа ОВ в группе кабозантиниба оказалась достоверно лучше (HR=0,67, p=0,005), медиана ОВ достигнута не была. Наиболее серьезными осложнениями кабозантиниба были абдоминальная боль (3%), плевральный выпот (2,7%), диарея (2,1%). 9,1% больных в группе кабозантиниба и 10% в группе эверолимуса прекратили лечение в связи с развитием побочных эффектов.

 

Таким образом, применение кабозантиниба приводит к положительным результатам времени контроля над болезню и частоты ответов у больных мПКР, ранее получавших ингибиторы тирозинкиназы. Также в промежуточном анализе исследователи продемонстрировали улучшение ОВ. На соновании этих данных Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) было выдано предварительное одобрение кабозантиниба, что дало возможность американским пациентам его получать.

 

1 февраля 2016 года компания-разработчик кабозантиниба Exelixis анонсировала результаты окончательного анализа ОВ, подверждающие преимущества кабозантиниба в этой группе больных. Эти результаты были отправлены в FDA и препарат зарегистрирован в США. В России в данный момент кабозантиниб не зарегистрирован.

 

Источник: T. Choueiri et al. The European Cancer Congress, 2015, Abstract 4LBA; вебсайт Exelixis

 

Директор RUSSCO и Бюро по изучению рака почки, И.В. Тимофеев "Продолжительность жизни больных метастатическим почечно-клеточным раком становится лучше от исследования к исследованию"

 

Метастатический почечно-клеточный рак (мПКР) относится к группе опухолей, для которых единственным стандартом лечения является таргетная терапия. Сегодня 7 таргетных препаратов применяются в практике и более 10 – находятся в клинических исследованиях 2 и 3 фазы. Таргетная терапия мПКР значимо улучшает не только выживаемость без прогрессирования и частоту объективных ответов, но и влияет на главный «стратегический» показатель – продолжительность жизни пациентов.

 

Полный текст доступен на сайте RosOncoWeb, 01.09.2015

 

Международный консорциум по лечению метастатического рака почки (IMDC) предложил критерии оценки прогноза у больных, получающих вторую линию терапии

 

В настоящее время существует несколько алгоритмов оценки прогноза. Алгоритмы позволяют выбрать препарат для терапии больных метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР), которые не получали ранее лекарственное лечение. В популяционном исследовании IMDC ученые проанализировали факторы, которые могут влиять на прогноз пациентов, получающих вторую линию терапии.

 

В исследовании участвовал 1021 пациент из 19 центров в Канаде, США, Греции, Японии, Сингапура, Южной Кореи и Дании. Главным критерием было влияние различных факторов на продолжительность жизни больных, которая оценивалась как время от момента начала второй линии терапии до смерти.

 

Медиана общей продолжительности жизни составила 12,5 мес. (95% ДИ 11,3-14,3) во всей популяции. Исследователи выявили 5 факторов, которые негативно влияют на продолжительность жизни: анемия, снижения количества нейтрофилов, общее состояние пациента по Карновскому <80,  время от момента установки диагноза до начала терапии - менее года. Также авторы включили в модель повышенный уровень кальция.

 

В группе пациентов (n=76) с отсутствием этих факторов медиана продолжительности жизни составила 35,3 мес. (95% ДИ 28,3–47,8), в группе больных с 1-2 факторами (n=529) - 16,6 мес. (14,9–17,9), а в группе больных с 3 и более факторами (n=261) - 5,4 мес. (4,7–6,8).

 

Исследователи делают вывод, что прогностическая модель IMDC может использоваться у больных метастатическим ПКР, которым планируется вторая линия терапии.

 

Источник:  Jenny J Ko с соавт. The Lancet Oncology, Volume 16, No. 3, p293–300, March 2015

 

 

Первые результаты исследования ASSURE оказались негативными: ни сунитиниб, ни сорафениб не снижают риск прогрессирования рака почки после хирургического лечения

 

В настоящее время адъювантной (профилактической) терапии почечно-клеточного рака не существует. В нескольких исследованиях было показано, что интерферон, интерлейкин-2, моноклональное антитело против CA IX не снижают риск возобновления болезни после хирургического лечения. В связи с этим существует потребность в изучении новых препаратов адьювантной терапии.

 

В крупное рандомизированное исследование ASSURE было включено 1.943 пациента с различными стадиями рака почки и высоким риском возобновления болезни, которым было выполнено хирургическое лечение (то есть на момент включения в исследование пациенты были без признаков болезни).

 

Пациенты были распределены в 3 группы:

- лечения сунитинибом в течение года (число больных 647)

- лечения сорафенибом в течение года (число больных 649)

- плацебо (пустышка) (число больных 647).

 

Главным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость (БВ; время от момента начала лечения до возобновления болезни). К сожалению, ни сунитиниб (медиана БВ 5,6 лет, количество больных с прогрессированием 258), ни сорафениб (медиана БВ 5,6 лет, количество больных с прогрессированием 264) не снижали риск прогрессирования болезни по сравнению с плацебо (медиана БВ 5,7 лет, количество больных с прогрессированием 266).

 

Нужно отметить, что несмотря на негативные результаты, в целом, время до возобновления болезни было более 5 лет во всех группах. Ещё одним положительным моментом является достаточно низкая частота отмены терапии - 14% (ранее 26%).

 

Таким образом, рекомендовать сунитиниб или сорафениб в качестве адъювантной терапии почечно-клеточного рака нельзя. Продолжающиеся исследования эффективности других препаратов в адьювантном режиме, возможно, изменят ситуацию.

 

Источник: Naomi B. Haas с соавт, симпозиум ASCO GU 2015, 26 февраля 2015